HPLC optimal einsetzen (eBook)
XVIII, 416 Seiten
Wiley-VCH (Verlag)
978-3-527-82852-4 (ISBN)
Dieser Leitfaden ist gleichermaßen für Einsteiger wie für routinierte Anwender geschrieben und lässt keine Frage zum optimalen Einsatz der HPLC unbeantwortet.
Vorwort V
Zum Aufbau des Buches VII
Teil I Optimierungsstrategien für einzelne Fragestellungen 1
1 2D-HPLC - Methodenentwicklung für erfolgreiche Trennungen 3
Dwight R. Stoll
1.1 Motivationen fur zweidimensionale Trennung 3
1.2 Auswahl des zweidimensionalen Trennungsmodus 4
1.3 Wahl der Trennmodi 8
1.4 Auswahl der Trennungsbedingungen 12
1.5 Beispiele fur die Methodenentwicklung 15
1.6 Ausblick 18
2 Do you HILIC? Mit Massenspektrometrie? Dann bitte systematisch 23
Thomas Letzel
2.1 Ausgangssituation und optimale Nutzung von stationaren HILIC-Phasen 26
2.2 Ausgangssituation und optimale Nutzung von mobiler HILIC-Phase 28
2.3 Weitere Einstellungen bzw. Bedingungen speziell fur massenspektrometrische Detektion (siehe auch Kap. 3) 35
3 Optimierungsstrategien in der LC-MS-Methodenentwicklung 39
Markus M. Martin
3.1 Einfuhrung 39
3.2 Methodenneuentwicklung fur HPLC-MS-Trennungen 39
3.3 Ubertragen von HPLC-Bestandsmethoden an dieMassenspektrometrie 51
3.4 Abkurzungen 55
4 Strategien für die erfolgreiche Charakterisierung von Proteinbiopharmazeutika 57
Szabolcs Fekete, Valentina D'Atri und Davy Guillarme
4.1 Einfuhrung in Proteinbiopharmazeutika 57
4.2 Von der Standard- zur Hochleistungschromatographie von Proteinbiopharmazeutika 58
4.3 Online-Kopplung von nicht denaturierenden LC-Modi mit MS 62
4.4 Mehrdimensionale LC-Ansatze fur Proteinbiopharmazeutika 63
4.5 Schlussfolgerung und Zukunftstrends in der Analyse von Proteinbiopharmazeutika 66
5 Optimierungsstrategien für die HPLC-Trennung von Biomolekülen 73
Lisa Strasser, Florian Füssl und Jonathan Bones
5.1 Einleitung 73
5.2 Optimierung der chromatographischen Trennung 73
5.3 Optimierung der Geschwindigkeit einer HPLC-Trennung 78
5.4 Optimierung der Sensitivitat einer HPLC-Trennung 80
5.5 Multidimensionale Trennungen (siehe auch Kap. 1) 81
5.6 Uberlegungen bezuglich MS-Detektion (siehe auch Kap. 3) 82
5.7 Schlussfolgerungen und Ausblick 84
6 Optimierungsstrategien in der Supercritical Fluid Chromatography (SFC) mit gepackten Säulen 87
Caroline West
6.1 Auswahl einer stationaren Phase, die eine angemessene Retention und gewunschte Selektivitat ermoglicht 88
6.2 Optimierung der mobilen Phase zur Elution aller Analyten 93
6.3 Optimierung von Temperatur, Druck und Flussrate 98
6.4 Uberlegungen zur SFC-MS-Kopplung 101
6.5 Zusammenfassung der Methodenoptimierung 102
6.6 SFC als zweite Dimension in der zweidimensionalen Chromatographie 104
6.7 Weiterfuhrende Literatur 104
7 Optimierungsstrategien für chirale Trennungen 107
Markus Juza
7.1 Enantioselektive (Chirale) Trennungen 107
7.2 Wie fangt man an? 109
7.3 SFC zuerst? 129
7.4 Gibt es Regeln, wie man die vorhersagen kann, welche CSP fur mein Trennproblem geeignet ist? 129
7.5 Welches sind die am erfolgversprechendsten CSPs? 129
7.6 Kann man CSPS miteinander vergleichen? 131
7.7 ,,No-Gos', Fallstricke und Besonderheiten bei der chiralen HPLC und SFC 134
7.8 Gradienten in der chiralen Chromatographie 135
7.9 Alternative Strategien zur chiralen HPLC und SFC auf Polysaccharid-CSPs 135
7.10 Wie lose ich Trennprobleme fur Enantiomere, ohne ins Labor zu gehen? 138
7.11 Die Zukunft der chiralen Trennung - schnelle chirale Trennung (cUHPLC und cSFC)? 139
8 Optimierungsstrategien basierend auf der chemischen Struktur der Analyte 145
Christoph A. Fleckenstein
8.1 Einleitung 145
8.2 Der Einfluss funktioneller Gruppen 147
8.3 Wasserstoffbruckenbindungen 149
8.4 Einfluss derWasserloslichkeit durch Hydratbildung bei Aldehyden und Ketonen 151
8.5 Bedeutet polar gleich hydrophil? 152
8.6 Peroxidbildung bei Ethern 154
8.7 Der pH-Wert in der HPLC 156
8.8 Betrachtungen und Loslichkeitsabschatzungen in komplexeren Molekulen 159
8.9 Der Octanol-Wasser-Koeffizient 161
8.10 Hansen-Loslichkeitsparameter 165
8.11 Fazit und Ausblick 167
9 Optimierungsmöglichkeiten im regulierten Umfeld 171
Stavros Kromidas
9.1 Einfuhrung 171
9.2 Vorbemerkung 171
9.3 Auflosung 173
9.4 Peak/Rauschen-Verhaltnis 178
9.5 Variationskoeffizient, ;;;; 178
Teil II Computergestützte Strategien (in-silico-Anwendungen) 183
10 Strategie zur automatisierten Entwicklung von RP-HPLC-Methoden für die domänenspezifische Charakterisierung monoklonaler Antikörper 185
Jennifer La, Mark Condina, Leexin Chong, Craig Kyngdon, Matthias Zimmermann und Sergey Galushko
10.1 Zielsetzung 185
10.2 Einfuhrung 185
10.3 Automatisierte Methodenentwicklung und Software-Tools 187
10.4 Wechselwirkung mit Instrumenten 188
10.5 Saulen 189
10.6 Probenvorbereitung und HPLC-Analyse 190
10.7 Automatisierte Methodenentwicklung 191
10.8 Saulen-Screening 193
10.9 Schnelle Optimierung 193
10.10 Feinoptimierung und Proben-Profiling 195
10.11 Robustheitstests 196
10.12 Verbesserung der Methode 203
10.13 Schlussfolgerungen 203
11 Fusion QbD® Software: ICH-konformes Lebenszyklus-Management für analytische Methoden: Entwicklung, Validierung, Transfer 207
Richard Verseput und Ingo Green
11.1 Einfuhrung 207
11.2 Ubersicht - experimentelles Design und Datenmodellierung in Fusion QbD 209
11.3 Zielprofil einer analytischen Methode 210
11.4 APLM-Stadium 1 - Entwurf und Entwicklung des Verfahrens 211
11.5 APLM-Stadium-2 - Verifizierung der Methodenleistung 224
11.6 Was folgt? - Erwartungen fur 2020 und daruber hinaus 226
Teil III Anwender berichten 229
12 Moderne HPLC-Methodenentwicklung 231
Stefan Lamotte
12.1 Robuste Ansatze fur die Praxis 233
12.2 Ausblick 241
13 Optimierungsstrategien in der HPLC aus Sicht eines Industriedienstleisters 243
Juri Leonhardt und Michael Haustein
13.1 Einleitung 243
13.2 Forschung und Entwicklung 244
13.3 Qualitatskontrolle 244
13.4 Prozessbegleitende Analytik 245
13.5 Entscheidungsbaum zur Optimierungsstrategie in Abhangigkeit vom spateren Einsatzgebiet 248
14 Optimierungsstrategien in der HPLC aus Sicht eines Dienstleisters - der UNTIE®-Prozess der CUP-Laboratorien 249
Dirk Freitag-Stechl undMelanie Janich
14.1 Ubliche Herausforderungen fur einen Dienstleister 249
14.2 Ein typisches, langwieriges Projekt - wie es meistens lauft und wie man es nicht machen sollte! 250
14.3 Wie machen wir es besser? - Der UNTIER-Prozess der CUP-Laboratorien 251
15 Optimierungsstrategien in der HPLC 259
Bernhard Burn
15.1 Definition der Aufgabestellung 260
15.2 Relevante Daten fur die HPLC-Analyse einer Substanz 262
15.3 GenerischeMethoden 282
15.4 Generelle Tipps zum Optimieren von HPLC-Methoden 288
15.5 Saulendimension und Partikelgrosen 306
Teil IV Hersteller berichten 309
16 Optimierungsstrategien für Ihre HPLC - Agilent Technologies 311
Jens Trafkowski
16.1 Erhohung der Trennleistung: Zero Dead Volume Fittings 312
16.2 Trennleistung: Minimierung der Dispersion 312
16.3 Erhohung des Durchsatzes - verschiedeneWege zur Senkung der Analysenlaufzeit 313
16.4 Minimale Verschleppung fur die Spurenanalytik: Multiwash 315
16.5 Steigern Sie die Leistung Ihrer vorhandenen Systeme - modular oder schrittweise Aufrustung bestehender Systeme 315
16.6 Erhohen Sie Automatisierung, Benutzerfreundlichkeit und Reproduzierbarkeit mit den Merkmalen einer quaternaren High-End-UHPLC-Pumpe 317
16.7 Automatisierung erhohen: Lassen Sie Ihren Autosampler die Arbeit machen 319
16.8 System fur mehrere Anwendungen:Multimethodenund Methodenentwicklungssysteme 320
16.9 Kombinieren Sie Probenvorbereitung mit LC-Analyse: Online SPE 321
16.10 Leistungssteigerung mit einer zweiten chromatographischen Dimension: 2D-LC (siehe auch Kap. 1) 322
16.11 Think different! Verwenden Sie uberkritisches CO2 als Eluent: SFC - Supercritical Fluid Chromatography (siehe auch Kap. 6) 323
16.12 Bestimmen Sie verschiedene Konzentrationsbereiche in einem System: hochauflosende Bereichs-HPLC (HDR) 324
16.13 Automatisieren Sie sogar Ihren Methodentransfer von anderen LC-Systemen: Intelligent System Emulation Technology (ISET) 325
16.14 Zusammenfassung und Schlussfolgerung 326
17 Den Anwender starkmachen -Optimierung durch Individualisierung 329
Kristin Folmert und Kathryn Monks
17.1 Einleitung 329
17.2 Die eigenen Anforderungen definieren 329
17.3 Ein Assistent eroffnet viele neue Moglichkeiten 333
17.4 Die verbauten Materialien im Fokus der Optimierung 338
17.5 Softwareoptimierung erfordert Offenheit 341
17.6 Ausblick 342
18 (U)HPLC-Grundlagen und darüber hinaus 345
Gesa Schad, Brigitte Bollig und KyokoWatanabe
18.1 Typische (U)HPLC-Betriebsparameter und ihre Auswirkung auf die chromatographische Leistung 345
18.2 ,,Analytical Intelligence' - AI, M2M, IoT - wie moderne Technologie die Praxis in der Routine erleichtern kann 352
19 Herausforderungen in modernen HPLC-Laboratorien 357
Frank Steiner und Soo Hyun Park
19.1 Vanquish Core, Flex und Horizon - drei Performance-Level fur spezifische Herausforderungen unserer Zeit 358
19.2 Intelligente und eigenstandige HPLC-Gerate 365
19.3 2D-LC zur Analyse komplexer Proben und fur weitere Automatisierungsmoglichkeiten (siehe auch Kap. 1) 366
19.4 Software-assistierte automatisierteMethodenentwicklung 373
20 Systematische Methodenentwicklung mit einem analytischen Qualityby- Design-Ansatz unter Verwendung von Fusions-QbD und UPLC 381
Falk-Thilo Ferse, Detlev Kurth, Tran N. Pham, Fadi L. Alkhateeb und Paul Rainville
Literatur 392
Stichwortverzeichnis 393
Stavros Kromidas wurde nach langjähriger Tätigkeit im Verkauf von Waters Chromatography Inhaber und Geschäftsführer der Novia GmbH, später selbständiger Berater. Der promovierte Chemiker arbeitet seit 1978 auf dem Gebiet der HPLC und hat seit 1984 zahlreiche Trainingskurse und Workshops geleitet. Er ist Autor einer regelmäßigen HPLC-Kolumne in der Zeitschrift 'LaborPraxis' sowie einer Reihe außerordentlich erfolgreicher Bücher.
TEIL 1: OPTIMIERUNGSSTRATEGIEN FÜR EINZELNE FRAGESTELLUNGEN
2D-HPLC - Methodenentwicklung für erfolgreiche Trennungen
Do you HILIC? Mit Massenspektrometrie? Dann bitte systematisch
Methodenentwicklung für HPLC-MS-Trennungen
Strategien für die erfolgreiche Charakterisierung von Proteinbiopharmazeutika
Strategien für die HPLC-Trennung von Biomolekülen
Optimierungsstrategien in der Supercritical Fluid Chromatography (SFC)
Optimierungsstrategien für chirale Substanzen
Optimierungsstrategien basierend auf Strukturinfos der Analyte
Optimierungsmöglichkeiten im regulierten Umfeld
TEIL 2: COMPUTERGESTÜTZTE STRATEGIEN (IN-SILICO-ANWENDUNGEN)
Eine Strategie für die automatische RP-HPLC-Methodenentwicklung für die Domänen-spezifische Charakterisierung von monoklonalen Antikörpern
Fusion QbD Software: ICH-konformes Lebenszyklus-Management für analytische Methoden: Entwicklung, Validierung, Transfer
TEIL 3: ANWENDER BERICHTEN
Moderne HPLC-Methodenentwicklung bei der BASF
Optimierungsstrategien in der HPLC aus Sicht des Industrie-Dienstleisters Currenta
Optimierungsstrategien in der HPLC aus Sicht eines Dienstleisters: der UNTIE-Prozess der CUP Laboratorien
Optimierungsstrategien in der HPLC bei Interlabor
TEIL 4: HERSTELLER BERICHTEN
Agilent: Optimierisungsstrategien für Ihre HPLC
Knauer: Den Anwender stark machen - Optimierung durch Individualisierung
Shimadzu: (U)HPLC-Grundlagen und darüber hinaus
ThermoScientific: Herausforderungen in modernen HPLC-Laboratorien
Waters: Systematische Methodenentwicklung mit einem analytischen Quality-by-Design-Ansatz unter Verwendung von Fusions-QbD und UPLC
1
2D-HPLC – Methodenentwicklung für erfolgreiche Trennungen
Dwight R. Stoll 1
1 Gustavus Adolphus College, St. Peter, USA
1.1 Motivationen für zweidimensionale Trennung
In der Vergangenheit war ein Großteil der Forschung, die sich mit mehrdimensionalen Trennungen und ihrer Anwendung auf reale analytische Probleme befasst hat, auf den Umgang mit komplexen Proben ausgerichtet. Diese werden traditionell als Proben mit Hunderten oder Tausenden von Substanzen beschrieben und stammen oft aus natürlichen Quellen wie Pflanzenextrakten oder Körperflüssigkeiten (z. B. Blut oder Urin). Es hat sich jedoch gezeigt, dass die mehrdimensionale Trennung auch für Proben, die schwer zu trennende, aber – nach der traditionellen Definition – nicht komplexe Analyten enthalten, äußerst effektiv sein kann. Da diese Unterscheidung einen großen Einfluss darauf haben kann, wie man an die Methodenentwicklung herangeht, beginnen wir hier mit einer Gegenüberstellung der beiden Fälle.
1.1.1 Schwierig zu trennende Proben
Die Schwierigkeit, die mit der Trennung einer bestimmten Probe verbunden ist, kann von ihrer schieren Komplexität (d. h. Tausende von darin enthaltenden Substanzen) herrühren. In diesem Fall reicht es nicht aus, sich auf die chromatographische Trennung allein zu verlassen, um das Gemisch vollständig zu trennen, sondern es ist ein zusätzliches Momentum für Selektivität erforderlich (z. B. Probenvorbereitung und/oder selektive Detektion mittels Massenspektrometrie). Es kommt jedoch häufig vor, dass Proben, die nur wenige Substanzen enthalten, aufgrund des ho-hen Ähnlichkeitsgrades der Substanzen in der Mischung schwer zu trennen sind. So kann ein Gemisch beispielsweise nur sechs Substanzen enthalten, aber wenn zwei dieser sechs Substanzen Enantiomere sind (1a und 1b), dann kann die vollständige Trennung des Gemisches mit einer einzigen Säule schwierig sein, selbst wenn die Trennung der Substanzen 2–5 von 1a/1b einfach ist. Solche Situationen treten heute häufiger auf als früher, zum Teil aufgrund der Entwicklung niedermolekularer Wirkstoffe mit mehreren chiralen Zentren [1] und der zunehmenden Bedeutung des Nachweises sowohl der D- als auch der L-Enantiomere von Aminosäuren ([2], siehe dazu auch Kap. 6 und 7).
1.1.2 Komplexe Proben
Wie oben erwähnt, wird traditionell davon ausgegangen, dass komplexe Proben Hunderte oder Tausende von unterschiedlichen Substanzen enthalten. Diese Proben stammen oft, aber nicht immer, aus der Natur. So können beispielsweise chemisch synthetisierte Tenside und Polymere zu sehr heterogenen Mischungen aus Tausenden von verschiedenen Substanzen führen. In der Vergangenheit konzentrierte sich die Analyse solcher Proben durch mehrdimensionale Chromatographie hauptsächlich auf sogenannte umfassende Trennmethoden, die eine Art globales Profil oder „Fingerprint“ der Probe liefern. In solchen Fällen, in denen nur ein einziges oder wenige Moleküle in der Probe für die Analyse von Bedeutung sind, können einfachere mehrdimensionale Trennmethoden wie z. B. das Schneiden eines Peaks ausreichend sein, ja sogar bevorzugt werden.
1.1.3 Ziel der Trennung
Wie in der Literatur zur mehrdimensionalen Trennung und weiter unten oft diskutiert wird, ist der Prozess der Entwicklung einer mehrdimensionalen Trennmethode ein kompromissbehaftetes Verfahren. Beispielsweise beinträchtigen Bedingungen, die kürzere Analysezeiten begünstigen, die Nachweisempfindlichkeit und umgekehrt. Daher ist es für den Analytiker wichtig, gleich zu Beginn der Methodenentwicklung zu erkennen und zu definieren, welche Leistungsmerkmale der Methode für ihn am wichtigsten sind. Wenn zum Beispiel das Erreichen einer vollständigen Auflösung von sechs kritischen Analytenpaaren für die Anwendung der Methode von entscheidender Bedeutung ist, dann sollten Entscheidungen zur Methodenentwicklung dieses Ziel unterstützen, auch wenn dies auf Kosten der Analysezeit und/oder der Nachweisempfindlichkeit geht.
1.2 Auswahl des zweidimensionalen Trennungsmodus
Alle zweidimensionalen Trennungen können entweder „offline“ oder „online“ durchgeführt werden. Im Offline-Modus werden eine oder mehrere Fraktionen des 1D-Eluats in einem Zwischenspeicher, wie z. B. einem Satz von Vials oder einer Mikrotiterplatte, gesammelt. Diese Fraktionen werden dann zu einem späteren Zeitpunkt (Minuten bis Jahre) in ein anderes LC-System (entweder dasselbe LC-System, das unter anderen Bedingungen als für die 1D-Trennung betrieben wird, oder ein ganz anderes LC-System) injiziert, entweder mit oder ohne Zwischenverarbeitung dieser Fraktionen. Bei Proteomik-Anwendungen der 2D-LC ist es beispielsweise üblich, die Fraktionen vor der Analyse durch die 2D-Trennung zu entsalzen oder durch Verdunstung zu trocknen, um organisches Lösungsmittel zu entfernen [3]. Im Online-Modus werden die von der 1D-Säule gesammelten Fraktionen entweder sofort durch direkte Injektion in die 2D-Säule weiterverarbeitet oder für eine kurze Zeit (Sekunden bis Stunden) im Gerät selbst gespeichert (normalerweise in Kapillarschleifen oder an der Oberfläche von Sorbentien „Sorbensfallen“). Ein Beispiel für eine Instrumentenkonfiguration, die üblicherweise für diesen Zweck verwendet wird, ist in Abb. 1.1 dargestellt. In diesem Fall hat das Schnittstellenventil zwischen der 1D- und der 2D-Säule zwei Positionen. Durch Umschalten zwischen den beiden Stellungen ändert sich die Rolle der Schleifen 1 und 2 zwischen dem Sammeln des 1D-Eluats und dem Einleiten des 1D-Eluats in den 2D-Zustrom, wodurch dann das Eluat in die 2D-Säule injiziert wird.
Abb. 1.1 Instrumentenkonfiguration, die typischerweise für 2D-LC verwendet wird (Quelle: Dr. Gabriel Leme).
Da kommerziell erhältliche Geräte für die 2D-LC-Trennung immer ausgefeilter und zuverlässiger geworden sind, geht der Trend in der Industrie weg von der Offline-Trennung, da die Durchführung von Offline-Trennungen für eine große Anzahl von Proben unpraktisch ist und das Risiko der Degradation und Kontamination der 1D-Fraktionen besteht, wenn sie außerhalb des Geräts gehandhabt werden müssen [4]. Angesichts dieses Trends habe ich mich für den Rest dieses Kapitels ganz auf die Online-2D-LC konzentriert. Leser, die mehr über Offline-2D-LC erfahren möchten, werden auf Übersichtsartikel verwiesen, die sich diesem Thema widmen [5, 6].
1.2.1 Das Analyseziel bestimmt den Modus
Ab Ende der 1970er-Jahre begannen verschiedene Gruppen, die Modi der 2D-LC-Trennung zu entwickeln, die allgemein als Heartcut-Modus und umfassender Modus bezeichnet werden [7, 8]. In den letzten zehn Jahren wurden zwei weitere Modi für 2D-Trennungen entwickelt, die als mehrfacher Heartcut und selektiv umfassend bezeichnet werden. Jeder dieser vier Modi wird in Abschn. 1.2.2 ausführlich besprochen. An dieser Stelle möchte ich jedoch betonen, dass die Wahl des Trennmodus immer vom Analyseziel bestimmt werden sollte. Wenn Sie zum Beispiel eine komplexe Probe haben und so viel wie möglich über diese Probe erfahren möchten (d. h. Hunderte von Substanzen identifizieren), dann wird der umfassende Modus der 2D-Trennung fast immer die beste Wahl sein. Wenn Sie jedoch nur an einigen wenigen Zielsubstanzen in der Probe interessiert sind – auch wenn die Probenmatrix hochkomplex ist –, dann ist ein gezielterer Modus der 2D-Trennung wie einfacher oder mehrfacher Heartcut wahrscheinlich der beste Ansatz. In der Praxis ist die Zeit, die für jede 2D-Trennung benötigt wird, der entscheidende Parameter für eine effiziente Nutzung des 2D-LC-Instruments. Jede 2D-Trennung, die nicht notwendig für das Erreichen des Analyseziels ist, verursacht unnötige Kosten sowohl in Bezug auf Zeit als auch auf Material und macht die Methode unnötig komplex.
1.2.2 Gegenüberstellung der vier Modi für 2D-Trennungen
Die überwiegende Mehrheit der heute entwickelten 2D-LC-Anwendungen gehört zu einer der vier in Abb. 1.2 dargestellten 2D-Trennungsarten. Beim einzelnen Heartcut (A; LC-LC) wird eine einzelne Fraktion des 1D-Eluats, die die interessierenden Analyten enthält, am Ausgang der 1D-Säule aufgefangen und zur 2D-Säule transferiert, wo diese Fraktion der ursprünglichen Probe weiter getrennt wird, sofern die in der ersten und zweiten Dimension verwendeten Trennmechanismen komplementär sind. Der vielleicht größte Vorteil des LC-LC-Modus besteht darin, dass die Zeit, die für die Trennung des 1D-Eluats in der zweiten Dimension zur Verfügung steht, nicht begrenzt ist. Dies bietet eine enorme Flexibilität bei der Wahl der Parameter für die 2D-Trennung, einschließlich der Flussrate, der Säulenabmessungen und des Injektionsvolumens. Der größte Nachteil von LC-LC ist jedoch, dass diese Technik auf die Analyse von Substanzen begrenzt ist, die in einer einzigen Fraktion des 1D-Eluats erfasst werden können. Dennoch wurde der LC-LC-Ansatz mit großem Erfolg in diversen Anwendungsbereichen eingesetzt, die von der Identifizierung niedermolekularer pharmazeutischer Verunreinigungen [9] bis zum Nachweis von Arzneimittelmetaboliten im Plasma reichen [10].
| Erscheint lt. Verlag | 21.2.2022 |
|---|---|
| Sprache | deutsch |
| Themenwelt | Naturwissenschaften ► Chemie ► Analytische Chemie |
| Schlagworte | Chemie • Chromatographie • Chromatographie / Trennverfahren • Flüssigkeitschromatographie • HPLC • Pharmazeutische u. Medizinische Chemie • Technische u. Industrielle Chemie |
| ISBN-10 | 3-527-82852-4 / 3527828524 |
| ISBN-13 | 978-3-527-82852-4 / 9783527828524 |
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